试论乳腺癌淋巴管生成的研究进展

发布时间：2022-10-09 23:05 热度：

　　【摘要】　淋巴管转移是乳腺癌转移的主要途径之一，而淋巴管生成已成为研究的热点。本文从淋巴管生成机制、淋巴管内皮标志物、淋巴管生成调控因子、淋巴管生成与转移以及临床抗淋巴管生成的靶向治疗几个方面对乳腺癌淋巴管生成的研究作一综述。

　　【关键词】　乳腺癌 淋巴管生成 淋巴转移

　　通过淋巴管转移是乳腺癌扩散的主要方式，这与淋巴管生成关系非常密切。近年来随着淋巴管生成信号途径的阐明以及淋巴内皮细胞分子标记物的发现和淋巴内皮细胞的成功分离和培养，淋巴管的生成已逐渐成为研究的热点。

　　1 乳腺癌淋巴管生成的模式

　　乳腺癌淋巴管生成是指在癌原位形成新的毛细淋巴管。Skobe等[1]用乳腺癌细胞株在动物模型中证明，肿瘤可以诱导其内部和周围的淋巴管生成。有研究揭示了毛细淋巴管起源于成熟淋巴管细胞，并且提出了两种学说：①从淋巴管细胞分化形成淋巴管内皮组织;②从已经形成的静脉通过萌芽的方式形成淋巴管。目前研究证明，肿瘤组织内存在淋巴管生成现象，且淋巴管生成与血管生成一样，需要有一定信号刺激才发生变化，淋巴管生成调控因子在淋巴管生成中起着重要作用。

　　2 乳腺癌淋巴管生成的调控-淋巴管生成调控因子

　　2.1 血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)

　　VEGF包括VEGF-A、B、C、D、E及胎盘生长因子(PIGF)，VEGFR包括VEGFR-1、2、3三种结构相似的酪氨酸激酶受体。其中，VEGF-C和VEGF-D与微淋巴管生成有关，对促进淋巴管生成有独特的作用，是促淋巴管生成的主要调控因子。VEGFR-3作为VEGF-C/D活化的酪氨酸激酶受体，其主要表达于成年组织的淋巴管内皮细胞上，是介导淋巴管生成的重要信号分子。

　　2.2　环氧化酶-2(COX-2)

　　COX-2是前列腺素合成中重要的限速酶。Timoshenko等在对乳腺癌患者的研究中发现COX-2mRNA表达水平与VEGF-C和LYVE-1表达水平有显着关联，通过COX-2 siRNA途径可以下调COX-2mRNA表达水平，从而减少VEGF-C的分泌。在国内，李午生等在胃癌研究中也发现COX-2表达阳性病例组的肿瘤内淋巴管密度显着高于阴性表达组，淋巴管密度与COX-2表达成正相关。以上提示COX-2可诱导乳腺癌细胞生成VEGF-C，从而促进淋巴管生成，导致淋巴道转移增加。

　　2.3　 Ang-2

　　Ang-2是酪氨酸激酶受体Tie-2的配体。Morisada等发现,在胚胎和成熟组织LYVE-1阳性的淋巴管内皮均表达Tie-2，提示Ang-2信号在淋巴管中存在。研究发现Ang-2 可使牛肠系膜淋巴管内皮细胞的受体酪氨酸激酶Tie-2 磷酸化, 促进淋巴管内皮细胞迁移，增殖作用。说明Ang-2是重要的促淋巴管生长因子。

　　3 乳腺癌淋巴管生成的检测-淋巴管内皮特异性标志物

　　VEGFR-3是第1个被确定的淋巴管内皮标志物，VEGF-C/D 与VEGFR-3形成信号通路与肿瘤淋巴管生成及淋巴转移密切相关。D2-40是新近发现的一种淋巴管内皮细胞特异性标记物，它可与O-连接唾液酸糖蛋白M2A(肿瘤胚胎性抗原)相结合，而M2A只表达于淋巴管内皮而不表达于血管内皮，因此其能特异性标记淋巴管，而不标记血管。LYVE-1[10]即淋巴内皮透明质酸酶，为淋巴内皮细胞特异性的细胞表面蛋白，在血管和大部分的器官包括皮肤均不表达。Podoplanin是一种细胞表面糖蛋白，特异性的表达于毛细淋巴管内皮，而在血管上不表达。尽管上述标志物具有一定的特异性，但为了可靠地鉴别血管和淋巴管，通常它们会被联合应用。

　　4 乳腺癌淋巴管生成与转移的关系

　　目前已有学者证实在肿瘤周围存在着淋巴管新生，癌细胞通过肿瘤边缘组织的淋巴管进入淋巴系统造成淋巴结转移[11]。Skobe等[1]首先报道VEGF-C可通过激活其位于淋巴管内皮细胞上的受体VEGFR-3促进肿瘤内淋巴管的生成，增加局部淋巴结转移和远处(肺)转移的发生。[12]在小鼠体内已经证实mF4-31c1能抑制VEGFR-3介导的肿瘤相关淋巴管生成及淋巴结转移。由此可见，对乳腺癌转移的干预既要考虑到抑制血管生成,同时也需要抑制淋巴管生成。

　　5 乳腺癌淋巴管生成的靶向治疗

　　随着淋巴管内皮特异性标记物和淋巴管生长因子的发现,以淋巴管生成作为抗肿瘤转移靶点的研究正成为当今的热点，目前认为，VEGF-C、VEGF-D/VECFR-3信号通路是肿瘤淋巴管生成主要机制，因此，阻断VEGF-C/D、VEGFR-3信号转导途径，也成为目前抗淋巴管生成的热点。如[13]ZD6474是近几年发现的一种口服、有效的内皮生长因子受体激酶阻滞剂(flk-1)，另外它还能抑制表皮生长因子受体-1酪氨酸激酶的活性。抗淋巴管生成治疗乳腺癌具有广阔的应用前景，将传统的化疗、放疗、手术以及免疫治疗与抗肿瘤的淋巴管基因治疗相结合,必将为肿瘤治疗带来新的希望。

　　6 展望

　　目前，对乳腺癌淋巴管生成的研究已经取得了重大进展，并且已经采取了一些相关的治疗措施，但其生成机制和在乳腺癌转移中的作用目前还不十分清楚。在表型上新生的淋巴管是否与已生成的淋巴管有所不同?它们是不是更易促进肿瘤转移?抗淋巴管生成尚处于动物实验阶段，在临床上是否能达到同样效果?综上所述，进一步研究乳腺癌淋巴管生成的分子机制,将有利于这些问题的解决, 同时针对乳腺癌新生淋巴管生成机制而研制出的特异性药物有望成为乳腺癌生物治疗的一种新方法。