美国精准医学政策走向与反思

发布时间：2022-10-09 23:04 热度：

　　陈妤嘉①②张新庆③蔡笃坚①②④

　　摘要：精准医学究竟是有待研究的假说?还是可以用来为人类治疗疾病和增进福祉的创新范式?美国相关论辩延续了奥巴马和特朗普两位总统的施政。首先回顾精准医学的核心价值在于实现个性化的疾病预防、诊断、预测和治疗。而后藉由《21世纪治愈法案》的立法过程呈现奥巴马方案的妥协和挫折，并以晚近美国研究范式发展的脉络来说明“全民健康研究项目”取代“精准医学先导队列项目”的意义，也说明特朗普大幅删减科研预算对精准医学发展的影响。总结精准医学将个性化取径保障病人主体地位成为可能，建议以物联网所蕴含的支持性临床场域的营造来实现此愿景。

　　关键词：研究范式，个性化取径，《21世纪治愈法案》，病人主体地位，支持性临床场域

　　中图分类号：R-02文献标识码：A文章编号：1002-0772(2018)01-0007-05

　　DOI：10.12014/j.issn.1002-0772.2018.01a.02

　　TheTrendsandReflectionsfromtheDevelopmentofPrecisionMedicineInitiativeintheUnitedStatesCHENYu-jia，ZHANGXin-qing，CAIDu-jian.InstituteofPhilosophy，TaiwanNationalCentralUniversity，Taoyuan320，ChinaAbstract：Istheprecisionmedicineahypothesisyettobeverified?Or，coulditbeanewinnovativeparadigmforcuringdiseasesandenrichingwellbeingforhumankind?TherearemajorongoingdebatesthroughtheObama’sandTrump’sadministrationsintheUS.Thispaperbeginswithreviewingthecorevaluesofprecisionmedicineinfulfillingpersonalizedpreventive，diagnostic，prognosticandtherapeuticaccountsondiseases.Then，thelegislationprocessofthe21stCenturyCuresActisillustratedshowingthecompromisesandfrustrationsrelatedtoObama’soriginalideas.WithinthecontextsofAmericanresearchparadigmshifts，thispaperexplainsthemeaningsofnamechangefrom“ThePrecisionMedicineInitiative(PMI)CohortProgram”to“TheAllofUsResearchProgram”.Alongtheline，theinfluencesofTrump’ssignificantbudgetcutonscientificresearchareexplored.Weconcludethatprecisionmedicinewillleadthepossibilitiesofensuringpatient’sautonomoussubjectivitythroughpersonalizedapproachesandsuggestthatthedevelopmentofsupportiveclinicalsettingsthroughInternetofThings(IoT)willhelpustoreachthegoals.KeyWords：researchparadigm，personalizedapproache，21stCenturyCuresAct，patient’sautonomoussubjectivity，supportiveclinicalsetting

　　1围绕精准医学的争议

　　2015年美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布，精准医学(precisionmedicine)将会是人类史上，缔造医学突破最重大的机会之一。精准医学计划，整合遗传和基因组的信息，是以临床治疗为出发点的行动计划，希望能为每一位病患提供适时、适量、适宜的治疗。美国将透过推动利用个体化基因信息的疾病治疗，募集100万志愿者之基因数据，以及环境、生活方式与其他数据，链接并整合至电子健康云端数据库，透过研究不同族群、各个年龄段的个体化基因信息，推进精准医学的研究与应用，来协助治疗、改善、管理及预防癌症与糖尿病等疾病。奥巴马请国会通过2016年核拨2.15亿美元予美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)，其中1.3亿美元作为100万志愿者的招募与基因测序，7千万美元作为研究肿瘤基因及新药开发，1千万美元作为引进新技术与推动订定下一代测序法规，5百万美元则用来建立规范及准则，以确保未来数据共享且不侵犯隐私与个体安全，这昭示现代医学进入新的时代[1-2]。

　　这些参与者的健康信息、医疗数据和生物样本会被采集到国家数据库中以支持精准医学研究，伴随着人类遗传研究，生物库建设中也突显了若干伦理、法律和社会问题(ethical，legalandsocialissues，ELSI)，具体包括下列议题：世代的多样性(cohortdiversity)，健康的不均等(healthdisparities)，公众参与、隐私保护和信息安全[3]。诚然，精准医学可促进个体化医疗的发展，但也会带来病人个人隐私泄露和生物信息安全问题。为此，精准医学的先行者美国发布了《精准医学隐私与信赖最终原则》与《精准医学计划安全原则框架》，确立了个人隐私保护原则与生物信息安全框架，及实施精准医学应当遵循的知情同意、诚实信用、利益平衡等原则[4]。构建精准医学大数据资源平台保障信息安全和实现资源共享，同时加强法律规范及监管机制，保护隐私。

　　除了攸关伦理治理议题所带来的严肃挑战之外，对于前景显得过于乐观的表述，也招致了严厉的批评，认为精准医学的效用是不确定的或模糊的。有学者尖锐地指出：至少在目前阶段，具备了精准医学特质的新颖诊疗手段只是增加了选项而不是取代了传统的诊疗方法;基因诊断信息在临床的不恰当应用，还会增加临床医生和病人感知疾病的不确定性[5-6]。

　　简言之，精准医学作为一个新兴的医疗模式和理念，距离实现最终的愿景仍相距甚远。如VinayPrasad[7]在《自然》杂志上发文称“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”，“肿瘤的精准治疗仅仅是一个有待证明的假说”。肿瘤的诊断、治疗和预后以及分子靶向技术的应用等是精准医学研究的热点。然而，有更多的新突破也预示着精准医学拥有一个灿烂的明天，如美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter，MSK)研究人员采用独特的肿瘤检测技术MSK-IMPACT对1040名晚期癌症病人的410个癌症相关基因进行了测序，发现17.5%的病人携带临床上可靶向治疗的肿瘤胚系相关基因突变，而以往检测结果只有3%～12.6%[8]!为此，人类社会不得不思考如下重大命题：精准医学究竟是一个有待研究的假说，还是已经可以用来大幅增进治疗机会和人类福祉的创新范式?国内学术界鲜有对此问题的公开讨论，但从不同视角审视精准医学时会发现，学界对此问题的回答不尽相同。在此，本文作者把关注的焦点放在美国奥巴马和特朗普两位总统施政期间相关的论辩，对美国精准医学政策发展加以总结和反思，提出迈向未来的建言。

　　2精准医学的核心价值

　　众所周知，迄今很多常见病、复杂性疾病的致病机理不明，导致医学干预的治疗效果不佳或无效，也诱发世界范围内普遍的诊疗不足或过度的情形，甚至较高价值的医学干预未得到充分使用，而低价值的医学干预却被过度使用[9]。以基因测序技术革新、表型组学分析技术、系统生物学和大数据分析工具为主要技术支撑的精准医学的出现将有望从根本上改变人类与疾病抗争上的被动局面，实现对疾病个性化和精准化预测、预防、诊断和治疗。“精准医学”的提法始于2011年，其根本含义是指：根据每一名病人的实际医疗需要精准选择相应的治疗方案[10]。

　　精准医学的理念是：配对现存的临床病理指标和发展至目前的分子(基因)效能分析来为个体病人精确地制定符合需要的诊断、预测和治疗策略[11]。精准医学涉及的学科广泛，涵盖了传统的流行病学、预防医学、临床诊断学和治疗学、康复医学以及卫生经济学等学科。建立在个体化医学之上的精准医学又必须依赖于分子诊断、医学信息、基因技术和药效学的发展。

　　而作为针对复杂性疾病的精准医学，环境等外部因素显然也是需要整合的主要内容。人生不同阶段均可能暴露于对其有致病影响的因素中，包括物理环境、居住条件、生活习惯和社会因素。按照精准医学理念和策略构造的疾病知识网络，有能力整合这些难以用当前分子术语描述的暴露因子信息，用整合性知识来重新对疾病状况进行再次分类。多数国家依据了世界卫生组织国际疾病分类系统，但在精准医学理念下需要新的、更精确的疾病诊疗系统。2011年发表的“迈向精确医学”报告指出要构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法，面向正常人群的健康医学。英国国民健康服务体系(NationalHealthService，NHS)于2015年提出正确医疗项目(rightcareprogramme)，引入了“三重价值”(triplevalue)的概念，涵盖分配价值、个体价值与技术价值，其中个体价值强调了一项医学干预的结果与病人本人偏好的相关程度[12]。这些努力的目的都在于建立一个疾病知识网络，用于揭示这些数据之间的相互联系，并将这些数据与不断更新的生命科学进展进行整合，为这些数据负载更多的研究和医疗价值。

　　3奥巴马精准医学法案的演变

　　奥巴马国情咨文演讲中提及的精准医学是指根据病人罹患疾病的易感性，所患疾病的病理生理学基础和预后，以及病人对现有的治疗方案的反应，将病人分为不同的亚群，针对特定的亚群，采取相应的预防或治疗性干预措施，减少不会受益的人群的疾病诊疗中的经济负担，节省医疗开支并减少药物不良反应[13]。2006年～2015年精准医学领域发文量呈逐年上升趋势，越来越多的研究者开始关注精准医学领域的研究。在理论上，精准医学主要以遗传学和分子生物学技术为基础;在实践上，精准医学主要应用于肿瘤的诊断、治疗和预后。分子靶向治疗是目前精准医学研究领域的核心内容[14]。肾脏疾病精准治疗的目标是研究发现与治疗相关的生物标志物，以及通过药物相关基因或特定目标基因进行治疗干预[15]。按照精准医学理念和策略构造的疾病知识网络，有能力整合这些难以用当前分子术语描述的暴露因子信息。

　　4美国研究范式的近期发展趋势

　　自20世纪90年代循证医学发展以来，2000年所提出以临床效果比较研究(comparativeeffectivenessresearch，CER)所导引的转化医学范式的提出，医学进步是经由多个研究领域中具有不同专长但相关的专家共同促进的，为了加速将实验室成果应用到临床医疗中，因而产生了“转化医学”的概念，加速临床与基础双向验证[22]。在转化医学发展中存在着转化的鸿沟(translationalgap)，如是否真正对于病人有益之议题，值得深思[23]。

　　而在2010年更进一步融合“以病人为中心”的理念，提出“以病人为中心”的效益导向研究(pa-tient-centeroutcomeresearch，PCOR)范式的提出。近年来，PCOR伴随医疗信息系统(如医疗云、临床决策系统)的建置，成为提供医疗决策及精进质量的重要参考依据，成为全球医疗照护的新范式。2010年初，美国通过《2010年病人保护及可负担医疗法案》(PatientPro-tectionandAffordableCareActof2010)，设置了以病人为中心的医疗效果研究所(Patient-CenteredOut-comesResearchInstitute，PCORI)[24-25]。当我们希冀透过基因医学和信息技术起飞来造福人类健康，而各国政府一窝蜂资助庞大之经费之际，其所引申的伦理讨论也逐渐受到重视。相关的伦理议题也适用于精准医学发展的考虑，包括：(1)如何鉴定与评价参与者的风险受益比;(2)由于在精准医学的情境下，有关基因组及其生活环境与疾病等的相互作用较为复杂，因此有效的知情同意将如何取得?牵涉到家庭成员信息之提供以及在商业情境下是否受到变相强迫或不当利诱之作法等;(3)如何确保独立、持续的伦理审查;(4)隐私保护与数据共享间如何平衡;(5)如何确保研究成果的公平可及[26]。

　　5特朗普精准医学的希望和盲点

　　《21世纪治愈法案》之推动立法，有赖超过1300团体，大部分来自药厂、病友团体组织等持续进行游说，但这是把双刃剑，加速新药开发不能以降低审批标准为代价，这应该成为全世界药品审批机构的共识。而FDA过去十年，在提升新药上市速度方面的成绩有目共睹，推出了快速通道、优先评审、加速审批，以及“突破性药物”等方法。但随着《21世纪治愈法案》中赋予药品审批更多弹性，有些药品(如抗生素)可以采取小型临床试验结合临床前结果等方式，以病患为中心通过临床真实情况所搜集到的数据取代传统临床试验所产生的数据，如此，一方面加速了药品上市的速度，另一方面突出病人在药品审批中的角色作用[20]。而当FDA的把关放松之际，是否丧失监督的责任而使病患与其医师要对于自身健康负更多的责任[27]?新法案采用替代临床终点能明显加速新药开发的产出，但也会影响新上市药品的质量，降低那些现行治疗“金标准”———经过大型临床试验验证后上市药品的价值。于是，如何使参与者主动配合，提供健康信息作为研究使用，乃至于积极扮演反馈者的角色，成为重要的配套弥补方案

　　6总结与建议

　　事实上，奥巴马政府和特朗普政府都是支持精准医学发展的，特朗普只是为了行政效率缩减经费，尤其是所有科研经费都遭遇大幅缩减，然而，对于科研的内容却是延续奥巴马时代所奠立的精准医学范式来进行的，民粹导向的特朗普并无能力对精准医学的内容提出不同意见。因此，延续自奥巴马时期的讨论，目前引起最大的反省即是政府投入庞大资源所研发之精准医学，是否让更多病人受益?以Ivacaftor为例，此新药可以缓解囊肿性纤维化，该病成因源自某个调节盐分进出细胞的膜蛋白有缺陷，有几个基因的突变会造成这种缺陷，约占所有囊肿性纤维化疾病的5%;而Ivacaftor可修正这种缺陷，透过基因检测找出适用该药物的病人，但此药花了数十年才研发成功，病人每年医药费用高达30万美元，而且对其余95%的囊肿性纤维化病人却毫无用处。

　　有研究指出，有三种可治疗所有囊肿性纤维化病人的适宜药物：高剂量的布洛芬、雾态生理食盐水以及阿奇霉素(Azithromycin)，疗效与Ivacaftor不相上下，其花费相较Ivacaftor少很多，且对每一位病人都有帮助;某些带有特定肿瘤突变的白血病病人服用格列卫(Gleevec)使肿瘤变小时，也视为是癌症标靶治疗的最佳范例，但这些病人中有许多肿瘤后来又出现新的突变，并对格列卫产生抗药性，病情因此再度恶化，格列卫其实只让病人多活了有限时间，几个月或一年，但并不影响最后的医疗结局[34]。

　　因此，发展精准医学的同时，除须搭配完整的临床医药分析与生物信息工具协助比对人类基因参考序列找出突变位点外，临床医师最重要是必须回到以病人为中心，通过情境反思循序渐进地将医疗适应性、病人偏好、生活品质和情境特征做出循序渐进的推演，而在历经情境的反思，协助病人做出最佳临床决策。

　　参考文献

　　[1]TheWhiteHouse.OfficeofthePressSecretary.FactSheet：Presi-dentObama’sPrecisionMedicineInitiative[EB/OL].(2015-01-30)[2017-12-14].

　　[2]蔡秀娟.精准医疗：让疗程客制化[EB/OL].(2016-03-13)[2017-12-19].

　　[3]SANKARPL，PARKERLS.ThePrecisionMedicineInitiative’sAllofUsResearchProgram：Anagendaforresearchonitsethical，legal，andsocialissues[J].GenetMed，2017，19(7)：743-750.

　　[4]季冬梅.精准医疗对基因隐私保护带来的法律挑战[J].中国医学伦理学，2017，30(8)：936-939.

　　[5]HUNTERDJ.UncertaintyintheEraofPrecisionMedicine[J].NEnglJMed，2016，375(8)：711-713.

　　[6]BAARSJE，BLEIKEREM，VANRIELE，etal.Activeapproachforbreastcancergeneticcounselingduringradiotherapy：Long-termpsycho-socialandmedicalimpact[J].ClinGenet，2014，85(6)：524-531.

　　[7]PRASADV.Perspective：Thepreciosion-oncologyillusion[J].Nature，2016，537(7619)：S63.