耳科论文内皮素在内耳损伤中的作用

发布时间：2022-10-09 23:04 热度：

　　内皮素简称ET,在内耳分布广泛，参与内耳微循环、淋巴稳态、离子平衡和细胞凋亡，对耳蜗内环境稳态具有重要意义。随着对ET在内耳疾病中作用机制的深入研究，为认识和治疗内耳疾病提供了理论依据和新的思路。《》(半月刊)创刊于1987年，是由中华人民共和国卫生主管，同济医科大学附属协和医院主办，国内外公开发行的学术性期刊，1996年被评为全国优秀期刊。《临床耳鼻咽喉头颈外科杂志》辟有专家论坛、临床研究、实验研究、技术与方法、研究报告、综述、进修苑、学术争鸣、经验介绍及病例报告等多个栏目。

　　摘 要 近年来，有关内皮素在内耳损伤的研究已取得很大进展，越来越多的研究表明过量内皮素在内耳疾病的产生过程中起着重要的作用。本文综述内皮素在内耳损伤的发生及发展中的作用及可能机制。

　　关键词 内耳损伤 内皮素 钙离子 激活

　　内皮素(ET)是由21个氨基酸组成的内皮衍生的血管收缩因子[1]，是迄今发现的最强的缩血管活性肽，具有多种生物学活性，对细胞增殖与凋亡、离子转运、基因调控等均发挥多种生物学影响。大量研究报道了ET的生理病理学特性，尤其是其参与内耳多种疾病发病过程中的作用。本文综述ET在内耳损伤的发生及发展中的作用及可能机制。

　　1 ET及其受体

　　1.1 分类

　　人体ET有4种同分异构体[2]，ET-1、ET-2、ET-3基因分别定位于染色体的6p21-24、1p34、2q13.2-13.3，ET-b与ET-2的基因结构相似，也定位于1号染色体上，这4种异构体的组织分布、与受体的结合以及生物学效应也不尽相同。ET在人体组织中分布广泛，ET-1主要由血管内皮细胞合成和分泌[3]，是人体内已知的作用力最强、持续时间最长的缩血管肽，ET-2和ET-3产生于神经组织[4]，ET-b主要分布于小肠内[5]。人体内已明确的ET受体有3种，即ETA、ETB和ETC，ETA主要分布于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和平滑肌细胞增生，ETB多分布于内皮细胞，ETC分布于中枢神经系统。

　　1.2 生物学特性

　　ET是迄今所知最强的缩血管物质，Hirata等[6]证实ET收缩血管是通过电位依赖性钙通道引起细胞内钙离子浓度升高，且作用时间持久，不为a受体、H1受体及5-羟色胺(5-HT)受体阻断剂拮抗，可被异丙肾上腺素、心钠素及降钙素基因相关肽等激素抑制，因而ET是一种内源性长效血管收缩调节因子。研究显示，ET除具有非常强烈的收缩血管作用外，还具有诱导血管生成、促分化、促细胞有丝分裂和类细胞生长因子作用[7]。内皮细胞受到刺激合成并释放ET-1，其调控主要在基因转录水平。刺激ET-1合成的因素包括肾上腺素、血栓素、血管加压素、血管紧张素、胰岛素、细胞因子、血管壁剪切力与压力的变化及缺氧等，刺激ET-1合成的过程需要有Ca2+(依赖型蛋白激酶C)的参与。抑制ET-1合成的因素有一氧化氮(NO)、前列环素-2(PGI-2)、心房利钠肽及肝素等。ET主要在肺脏、肾脏和血管组织中通过ET降解酶进行降解，其代谢产物经肾排泄。ET与ET受体结合后，可激活细胞膜上一系列信号传递系统，主要有磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)系统、L型Ca2+通道、Na+/H+交换、磷脂酶A2和可溶性鸟苷酸环化酶的激活等，ET通过影响细胞膜上的信号传递系统调控细胞增殖、分化、衰老和凋亡。

　　1.3 在内耳的分布

　　国外研究发现内耳有ET及其受体的广泛分布，并认为ET系统与耳蜗微循环密切相关[8]。Jinnouchi等[9]发现在正常豚鼠耳蜗中，ET-1分布于蜗轴、螺旋韧带、血管纹、螺旋突、前庭膜、Corti器的支持细胞及螺旋神经节;ET-1可能由靠近螺旋韧带的骨迷路小血管产生。在内耳，除Corti器的毛细胞外，其他细胞几乎均有ET-1和ET-3分布，而这种分布在豚鼠与大鼠间无显著差别。其中，在血管纹的边缘细胞ET-1反应活跃，推测在耳蜗外侧壁，ET可能是作为一种调节肽，与NO、PGI和心钠素相互作用，维持耳蜗微循环的正常及水、电解质平衡。另外，ET在螺旋神经节的出现，提示可能有神经递质功能。ET除在心血管系统表达外，在中枢神经系统也有广泛表达，也是一种神经调节因子[10]。有关ET参与神经调节机制尚未阐明，有待继续研究。

　　2 ET与内耳疾病的关系

　　2.1 噪声引起的内耳损伤

　　强噪声刺激引起内耳缺血、缺氧、抗氧化酶系统及自由基清除剂活性降低，导致氧化和抗氧化失去平衡，使自由基过量堆积，进而损坏细胞脂质、蛋白质、DNA等结构，是引起毛细胞进一步损伤、形成永久性阈移的主要原因[11]。大量研究证实，机体遭受噪声后会产生氧自由基和氮氧化物[12]，且常超出抗氧化酶系统的清除能力。有研究表明，在噪声损伤内耳过程中出现了明显的耳蜗微循环障碍，同时大鼠耳蜗组织的ET系统活性增高，两者在时间上有明显的一致性，推测在噪声所致的耳蜗微循环障碍过程中ET起了重要的主导作用[13]。ET作用的可能机制为引起内耳供血血管收缩，内耳血流减少造成缺血、缺氧，从而造成内耳毛细胞变性坏死。在静脉壁的收缩细胞上有大量高亲和力的ET-1受体[14]，所以ET也可通过局部收缩耳蜗静脉使内耳血流流速减慢而致耳蜗微循环障碍。 　　2.2 突发性聋

　　突发性聋是耳科常见急症，目前其病因和发病机制仍未明确，内耳微循环障碍可能是引起突发性聋的主要原因之一[15]。施典羽等[16]检测60例突发性聋患者外周血ET浓度，发现患者组外周血ET浓度水平明显高于正常对照组，而且耳聋程度与外周血ET浓度呈正线性关系，耳聋越重，外周血ET含量越高，说明ET在突发性聋发病中起重要作用。突发性聋患者血管内皮细胞受损，内耳缺血、缺氧，引起ET合成和释放增加，而ET进一步引起血管收缩，造成内耳供血障碍，导致内耳Corti器受损，听力下降。

　　2.3 梅尼埃病

　　梅尼埃病是耳科学常见病之一，其病因及发生机制尚不明确，主要病理改变为膜迷路积水。Jinnouchi等[17]采用膜迷路积水动物模型，发现12～24 h内淋巴囊上皮ET-1样活动完全消失，而炎性细胞开始聚积，并迅速形成内淋巴囊积水，第7天ET-1样活动恢复，炎性细胞消退，内淋巴囊积水减轻，这可能与免疫反应引起的细胞因子持续刺激上皮细胞分泌ET-1，从而使上皮细胞暂时缺乏ET-1活性有关。由此可见，ET的浓度增高会影响耳蜗内、外淋巴的水电解质和压力平衡。ET-1广泛存在于耳蜗外侧壁细胞，耳蜗外侧壁是吸收和分泌内淋巴、转运各种离子及产生耳蜗内电位的部位，所以ET对耳蜗内环境稳态具有重要意义。有研究发现梅尼埃病患者中血浆ET明显升高，由此推测ET可能在梅尼耳病发病过程中起一定的作用[18]。

　　2.4 氨基糖苷类抗生素引起的内耳损伤

　　氨基糖苷类抗生素是临床常用药物，已明确其可损伤耳蜗感音结构及螺旋神经节而引起听觉障碍，其中以庆大霉素引起的耳聋发生率最高，庆大霉素中毒性耳聋的发病机制包括自由基损伤学说、内耳微循环障碍学说、细胞凋亡等，并发现一些与耳聋相关的基因[19]。曾有研究发现在庆大霉素引起的药物中毒性耳聋过程中，庆大霉素可引起ET表达增加[20]。

　　3 ET导致内耳损伤的可能机制

　　3.1 细胞内钙离子升高

　　ET与其受体结合后可通过ET受体与G蛋白偶联活化磷脂酶C，水解PIP2，生成二酰甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)，使细胞贮存钙释放，细胞外钙内流，胞质内游离Ca2+浓度升高;同时活化蛋白激酶C，使细胞内蛋白磷酸化，提高细胞反应[21]。已有研究证实，ET-1激活细胞内磷脂酶C诱发的Ca2+释放是ET-1促进Ca2+升高的机制之一[22]。ET能促进细胞膜上Na+/H+交换，促进Na+内流，H+外流，胞质碱化，胞中Na+的升高可促进细胞膜上的Na+/Ca2+交换，使细胞内Ca2+升高。ET通过细胞内Ca2+积聚促使谷氨酸释放，李刚等[23]发现谷氨酸能引起螺旋神经元的复合动作电位升高，但过量谷氨酸释放会对螺旋神经元和内毛细胞产生破坏作用。有研究表明，钙离子通道阻滞剂可减轻这些由噪声、药物等引起的毛细胞损害[24]。

　　3.2 激活多种酶类

　　ET可通过细胞内游离钙增加激活多种酶类引起的细胞损伤，如激活磷脂酶类，促进膜磷脂分解，使细胞膜以及细胞器膜结构均受到损伤，损害膜的通透性，改变细胞内的离子环境而诱发内耳细胞凋亡;激活蛋白酶C，令其转移至细胞膜，使G-蛋白磷酸化，G-蛋白减少，cAMP增加，导致细胞凋亡;激活核酸内切酶，促使核酸分解，引起染色体的损伤[25]。ET与受体结合后，通过依赖于精氨酸途径的内皮细胞舒血管因子(EDRF)/ NO合成，激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加cGMP含量，产生生物学效应[26]。

　　3.3 自由基产生增多

　　ET可使细胞膜上的磷脂酶A2活性升高，促进花生四烯酸(AA)释放，导致脂质膜流动性降低及通透性增高，使内耳细胞肿胀，AA在环氧化酶、脂氧化酶作用下进一步形成白三烯，此过程伴自由基产生。自由基生成增多，防御系统的清除能力下降，会对耳蜗造成一系列的氧化损伤。