联合、序贯治疗发生YMDD变异的慢性乙型肝炎的临

发布时间：2022-10-05 21:43 热度：

　　慢性乙型肝炎(CHB)的治疗具有难治性和复杂性，不同作用机制的抗HBV药物的联合、序贯，有可能扩大作用靶点，作用于病毒复制周期的不同环节，起到协同作用，提高疗效，因此抗HBV药物的联合、序贯治疗是CHB治疗的方向。本文对于拉米夫定治疗期间发生YMDD变异的一组病例采用联合用药及序贯疗法进行了临床疗效观察，现报告如下。

　　【关键词】 乙型肝炎,YMDD变异

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 64例患者，男42例，女22例，年龄19~63岁，平均34.3岁，诊断符合2000年病毒性肝炎诊断标准[1]，64例患者均进行了YMDD检测，提示有YMDD变异或部分变异，所有入组病例ALT均曾一过性复常，HBeAg、HBV-DNA均一过性阴转，但未发生HBeAg/抗HBe血清学转换。入组病例具体条件：(1)血清ALT异常，但均在正常上限2倍以内，TBIL正常。(2)血清HBsAg、HBeAg、抗HBC均阳性。(3)血清HBV-DNA阳性，但HBV-DNA定量低于拉米夫定治疗前水平。(4)无HAV、HCV、HEV、HDV、HIV重叠感染。(5)不伴有失代偿期肝硬化，无明显的心、脑、肾病史，无精神病及糖尿病病史，无酗酒及吸毒史，非哺乳或妊娠妇女。(6)已应用拉米夫定治疗6个月~1年。(7)未曾联合其他抗病毒药及免疫调节剂。全部病例随机分为两组：联合治疗组和序贯组，联合治疗组34例，序贯组30例，两组在年龄、性别、病程、肝功能及HBV-DNA水平等方面具有可比性，但联合治疗组有3例失访。

　　1.2 治疗方法 联合治疗组，拉米夫定(英国葛兰素史克公司产品)100mg/d，口服，疗程1年，联合乙肝疫苗(北京天坛生物制品股份有限公司，5μg/支)30μg/次，皮下注射，每2周1次，共6次;序贯组，停用拉米夫定，序贯乙肝疫苗(北京天坛生物制品股份有限公司，5μg/支)30μg/次，皮下注射，每2周1次，共6次，两组均辅以常规护肝药物。

　　1.3 观察项目及检测方法 观察两组病例于治疗开始的第1、3、6、9、12个月及随访3个月的临床各项指标：ALT、TBIL、HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc、HBV-DNA、血、尿常规、肾功能、血糖等，各种检测项目均用同一批号试剂检测，肝功能采用全自动生化分析仪(日立公司)及其配套试剂检测，血清HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc，用ELISA法检测，试剂由上海实业科华生物技术有限公司提供，血清HBV-DNA采用荧光定量PCR法检测，由深圳市达尔安生物工程有限公司提供，YMDD变异检测试剂由北京肝炎试剂研制中心提供。

　　1.4 统计学方法 采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 两组患者治疗6个月、12个月，随访3个月时的ALT复常情况 治疗6个月、12个月，随访3个月时ALT复常率，联合治疗组分别为87.1%(27/31)、93.5%(29/31)和93.5%(29/31);序贯组分别为83.3%(25/30)、93.3%(28/30)和93.3%(28/30)，ALT复常率各时间段联合治疗组均高于序贯组，χ2值分别为1.172、1.213和1.213，但P>0.05,两组间同一时间段ALT复常率相比差异无显著性。

　　2.2 两组患者治疗6个月、12个月及随访3个月血清HBeAg阴转情况 见表1。

　　2.3 两组患者治疗6个月、12个月及随访3个月HBeAg/抗HBe血清转换情况 见表2。

　　2.4 两组患者治疗3个月、6个月及随访3个月HBV-DNA阴转情况 治疗6个月、12个月及随访3个月血清HBV-DNA阴转率，联合治疗组分别为67.7%(21/31)、74.2%(23/31)和74.2%(23/31);序贯组发别为43.3%(13/30)、60.0%(18/30)和60.0%(18/30)，两组同一时间段HBV-DNA阴转率联合治疗组优于序贯组，但两组间相比差异无显著性，χ2值分别为3.681、1.392、1.392，P>0.05。 表1 两组患者血清HBeAg阴转情况 表2 两组患者血清HBeAg/抗HBe转换情况

　　3 讨论

　　Akbar[2]等认为树突状细胞的激活是HBsAg免疫达到治疗效果的关键，而皮下有丰富的树突状细胞，临床研究显示，以皮下接种HBsAg与拉米夫定联合，可以激活特异性免疫应答，最终清除病毒感染。同时拉米夫定能有效抑制HBV-DNA聚合酶，迅速降低体内HBV复制水平，但其抗病毒治疗1年，只有17%~25%的患者出现HBeAg的血清学转换，治疗2年后疗效亦只达27%[3，4]，拉米夫定与乙肝疫苗联合及序贯治疗慢性乙型肝炎在理论上分析具有互补性。

　　本文结果显示，联合治疗组治疗6个月、12个月及随访3个月血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及HBeAg/抗HBe的血清转换率均优于序贯组，但两组比较，差异均无显著性，ALT复常率亦均优于序贯组，表明拉米夫定与乙肝疫苗联合治疗及停用拉米夫定序贯乙肝疫苗治疗对于发生YMDD变异的慢性乙肝患者均有一定的疗效，同时两组患者治疗期间、随访期间均未发现有不良反应发生。本组病例有必要进一步延长随访时间以观察远期疗效。

　　【参考文献】

　　1 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.

　　2 Dahmen A,Herzog-Hauffs,Bocher WO,et al.Clinical and immunological efficacy of intradermal vaccine plus lamivudine with or without interleukin-2 patients with chronic hepatitis.B J Med Virol,2002,66:452-460.

　　3 Lai CL,Chien RN，Leung NW,et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.Asia Hepatltis Lamivudine study Group.N Engl J Med,1998,339:61-68.

　　4 Liaw YF,Leung NW,Chang TT,et al.Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology,2000,119:172-180.